Сюжет второго сезона аниме «Strike the Blood» продолжает историю Кодзё Акацуки, подростка, являющегося Четвёртым Предком — могущественным вампиром. Сезон адаптирует три арки из девятых, одиннадцатых и двенадцатых томов ранобэ. В первой арке Акацуки и его стража Юкина Химэраги сталкиваются с загадочными событиями на искусственном острове Итогами. Появляется новый враг, связанный с древними тайнами вампиров, что ставит под угрозу баланс сил между людьми и сверхъестественными существами.

Во второй и третьей арках сюжет углубляется в политические интриги среди магических организаций и вампирских кланов. Акацуки вынужден защищать Юкину от покушений, а также разбираться с последствиями своих собственных действий как Четвёртого Предка. В сюжете раскрываются новые детали о прошлом главных героев и их связях с другими персонажами. Кульминация сезона связана с решающей битвой, где Акацуки использует свои способности для предотвращения катастрофы на острове, что влияет на дальнейшие события во вселенной сериала.