Действие происходит в 2046 году, когда человечество колонизировало Марс и превратило его в крупный город. Освоение космоса замедлилось, что привело к социальному и экономическому кризису. Основная часть населения возлагает ответственность за свои проблемы на биороидов — искусственных существ, созданных из металла и биологического материала. Эти создания были сконструированы по образу людей и выполняли большую часть работ по освоению Марса. Со временем доверие к ним снизилось, участились случаи

Спустя несколько лет после событий первой серии Наоми Армитаж и Росс Силибас живут семейной жизнью, воспитывая дочь Ёко. Для них это непросто, так как многие люди выступают против предоставления роботам равных с человеком прав. Наоми готовит торт на день рождения дочери, но в этот момент она ощущает предсмертные сигналы роботов, схожих с её собственной моделью. Это событие привлекает её внимание. После празднования дня рождения Ёко и наступления ночи Армитаж начинает собственное расследование.

События разворачиваются осенью 2005 года, через год после инцидента, описанного в "Обители Зла 4". По неизвестной причине в одном из аэропортов США происходит вспышка заражения, в результате которой появляются зомби. Ситуация быстро выходит из-под контроля, приводя к хаосу и разрушениям на территории аэропорта. Основное внимание уделяется попыткам выживших справиться с угрозой и найти пути к спасению. Главная героиня, Клэр Редфилд, оказывается в эпицентре событий, пытаясь выбраться из